Articulo de Neuro-Actualidades

Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease.
N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub 2022 Nov 29.

¿Por qué leer?

El deterioro cognitivo es un problema de salud pública a nivel mundial, tan sólo en el último artículo publicado por la iniciativa de “Global Burden of Disease” estimó que en 2019 en todo el mundo existían aproximadamente 57 394 906 casos de demencia (de todos tipo) y calculó que para el año 2050 dichos casos aumentarán a 152 811 943 (incremento aproximado de 166%)¹. Existen muchos factores que influyen el crecimiento de esta enfermedad, pero sin duda la edad avanzada es de los factores de riesgo con mayor fuerza de asociación (hasta 34.6% de las personas por arriba de los 85 años tienen enfermedad de Alzheimer).² 
Ante la creciente  longevidad de la población y ,con ello, el aumento de la prevalencia de enfermedades neurodegenerativas, existe un esfuerzo mundial por encontrar tratamientos que puedan disminuir la progresión de la enfermedad, modificar su curso o fomentar regresión en la sintomatología de los pacientes.
Este ensayo clínico reporta los resultados más recientes de un anticuerpo monoclonal cuyo mecanismo de acción consiste en remover amiloide del cerebro y representa un esfuerzo más en la búsqueda de terapias efectivas para este tipo de enfermedades.

 ¿Qué hicieron?

Se trata de un ensayo clínico, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego fase III; en el cual incluyeron pacientes de 50-90 años de edad con enfermedad de Alzheimer leve acorde a los criterios de la Aging–Alzheimer’s Association,  evidencia de depósitos de amiloide por PET o por Biomarcadores en líquido cefalorraquídeo. Cada paciente se aleatorizó para recibir infusiones quincenales de Lecanemab (anticuerpo removedor de amiloide) vs placebo.
El desenlace primario después de 18 meses era cualquier cambio en la escala Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes (CDR-SB; rango de 0 a 18; a más puntaje, más severidad). Enlaces secundarios fueron la reducción de carga de amiloide por PET; puntaje en la escala ADAS-COG (rango de 0-90 puntos; a más puntaje, más severidad), ADCOMS (rango de 0 a 1.97; a más puntaje, más severidad) y ADCS’MCI’ADL (rango de 0 a 53; a menor puntaje, mayor severidad).
Se enlistaron 859 pacientes que recibieron lecanemab y 875 que recibieron placebo. Al término de los 18 meses:
1.- El puntaje promedio de la escala CDR-SB cambió 1.21 puntos en el grupo que recibió lecanemab vs 1.66 puntos en el grupo que recibió placebo (diferencia de -0.45; intervalo de confianza al 95% de -0.67 a -0.23 P<0.001). Al inicio ambos grupos tenían un puntaje promedio similar de 3.2.

2.- En el análisis para carga de amiloide, el grupo que recibió lecanemab tuvo una reducción de -55.48 centiloides (inicial de 77.92) vs 3.64 centiloides en el grupo placebo (inicial promedio de 75.03).

3.- El cambio en el puntaje de la escala ADAS-cog 14 fue de 4.14 puntos en el grupo de lecanemab vs 5.58 en el grupo placebo (diferencia de -1.44).

4.- El puntaje de la escala ADCOMS cambió a 0.164 en el grupo que recibió lecanemab (inicial de 0.398) vs 0.214 en el grupo placebo (inicial de 0.4), una reducción de -0.050).

5.- En la escala ADCS-MCI-ADL, hubo un cambio de -3.5 puntos en el grupo que recibió lecanemab (inicial de 41.2) vs -5.5 en el grupo placebo (inicial de 40.9), una diferencia de 2 puntos.

Todos estos desenlaces fueron significativos estadísticamente.

En cuanto a efectos adversos la mortalidad fue similar en ambos grupos 0.7% vs 0.8% y eventos adversos se reportaron en el 14% de los participantes que recibieron lecanemab vs 11.3 %, los más comunes, fueron los relacionados con ARIA (Amyloid-related imaging abnormalities). En la publicación original, ninguna de las mortalidades fue asociada a ARIA.

Los autores concluyeron que en personas con enfermedad temprana o leve de Alzheimer, la infusión de lecanemab llevaba a reducción de carga de amiloide en el cerebro, así como una disminución “moderada” del declive en función cognitiva e independencia en comparación con placebo.

¿Qué aporta?

Este ensayo clínico representa un paso más en la búsqueda de “terapias modificadoras” de la enfermedad en Alzheimer, si bien sus resultados fueron estadísticamente significativos, existen varios puntos a considerar.

• En el estudio original no se reportaron muertes asociadas a infusión de Lecanemab, sin embargo reportes recientes^3,4 aseguran que podría existir una relación entre Lecanemab y mortalidad relacionada a ARIA en pacientes que toman tratamiento anticoagulante. Si esto fuera poco, el NEJM publicó un reporte de caso de sangrado cerebral masivo secundario a infusión de alteplasa en un paciente previamente tratado con lecanemab.⁵
• La reducción en la escala de CDR-SB fue únicamente de 0.45 puntos en una escala de 18 puntos. Si bien no existe un punto de corte para decir que esto es significativo, algunos autores sugieren que un efecto mayor a 1 es lo mínimo que debería considerarse, pues efectos menores a la unidad son imperceptibles para el paciente.⁶
• Si bien el anticuerpo es altamente efectivo para remover amiloide del cerebro, su impacto en la clínica de los pacientes es cuestionable, cosa que podría llevar a cuestionar la teoría clásica de “proteinopatías o proteínas tóxicas” en enfermedades neurodegenerativas.⁶

Existen más preguntas que resolver antes de concluir que el tratamiento de Lecanemab representa un punto de cambio en la práctica clínica.

Otros anticuerpos actualmente se siguen probando (además de la fase extendida “open label” de lecanemab), pero la falta de una mejoría clínicamente significativa sugiere que debemos volver a plantearnos la manera en que percibimos este tipo de enfermedades y su fisiopatología.⁷

Referencias:

• GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Public Health. 2022 Feb;7(2):e105-e125. doi: 10.1016/S2468-2667(21)00249-8
• 2021 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2021 Mar;17(3):327-406. doi: 10.1002/alz.12328
• Piller, C. (2022, November 27). Second death linked to potential antibody treatment for Alzheimer’s disease. Science. Retrieved January 11, 2023, from undefined
• Mast, J. (2022, October 28). Death of patient in closely watched Alzheimer’s trial raises concern about risk for some groups. Stat News. Retrieved January 11, 2023, from undefined
• Reish NJ, Jamshidi P, Stamm B, Flanagan ME, Sugg E, et al. Multiple Cerebral Hemorrhages in a Patient Receiving Lecanemab and Treated with t-PA for Stroke. N Engl J Med. 2023 Jan 4. doi: 10.1056/NEJMc2215148
• Espay A, Okun MS. Abandoning the Proteinopathy Paradigm in Parkinson Disease. JAMA Neurol. 2022 Nov 28. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.4193.
• Lectura recomendada: Kepp KP, Sensi SL, Johnsen KB, Barrio JR, Høilund-Carlsen PF, et al. The anti-amyloid monoclonal antibody Lecanemab: 16 cautionary notes. Zenodo. DOI: 10.5281/zenodo.7500723